Waarom is gekozen voor patiënten met myotonie?
‘Het Radboudumc is expertisecentrum op het gebied van zeldzame spierziekten. We hebben deze patiënten met de erfelijke spierziekte myotonie – spierstijfheid – dus zelf in huis. En we wilden ze graag kunnen helpen. Ironisch genoeg was het nadelige bijeffect van een eerder onderzoek uit 2007 namelijk dat de vergoeding van het goedwerkende mexiletine werd stopgezet. Deze review constateerde namelijk dat er geen level 1-bewijs voor de werkzaamheid was. Met een gecombineerde N=1-trial hoopten we dit bewijs toch te leveren binnen deze kleine patiëntengroep. Myotonie is een geschikte aandoening hiervoor: het is chronisch en stabiel en klachten zijn goed objectief te meten.’
Wat is een gecombineerde N=1-trial?
‘Het is een combinatie van medicijnstudies waarbij één patiënt meerdere keren afwisselend zowel het geneesmiddel als een placebo krijgt. De patiënt is zijn eigen ‘controlegroep’ en doet als het ware zijn eigen medicijnstudie. Door gegevens te combineren, krijgt een klein onderzoek – in ons geval met 30 patiënten – toch veel kracht op groepsniveau. Die kracht zit allereest in de herhaalde metingen per patiënt, waardoor je op patiëntniveau een betrouwbare voorspelling krijgt. Daarbij kun je met het Bayesiaanse hiërarchische model (zie kader, red.) alle verkregen data weer meewegen als (vooraf)kans voor de volgende N=1-trial. Eigenlijk is dit ook hoe we als mensen denken én hoe je als arts diagnoses stelt. Bij elke stap neem je immers gegevens en ervaringen uit de vorige stappen mee. Een gecombineerde N=1-trial sluit beter aan bij de intuïtieve manier waarop mensen – en dokters – beslissingen nemen. Terwijl je het intussen toch wetenschappelijk goed onderbouwt.’
'Een volgende stap is het bouwen van een goede infrastructuur voor N=1-trials voor zeldzame aandoeningen. Daarin borg je de samenwerking die nodig is; met apothekers, statistici, klinisch-informatici en natuurlijk de patiënten zelf.'
Wat hebben jullie met de vervolgfinanciering gedaan?
‘Er was met onze medisch-ethische toetsingscommissie een discussie of een gecombineerde N=1-trial een WMO-plichtig onderzoek is of eerder te beschouwen is als een uitbreiding van je klinische zorg. Je komt aan de ene kant tot uitspraken op groepsniveau – zoals in een RCT – maar óók tot een uitspraak over de behandelkansen voor elke individuele patiënt. Je kunt je zelfs afvragen wat nu ethisch gezien verantwoorder is: een RCT die alleen gemiddelde kansen oplevert, of onze aanpak waarmee je veel preciezere uitkomsten op patiëntniveau krijgt. In onze studie konden 25 patiënten na één behandelperiode zo al goed onderbouwd door met mexiletine. Toch was er behoefte aan een ethisch kader. Dat hebben we in de Verspreidings- en Implementatie Impuls (VIMP) ontwikkeld en samengevat in een Engelstalige publicatie. De discussie binnen ons centrum is zo breder getrokken. UMC Utrecht gebruikt het kader nu bijvoorbeeld om een landelijk protocol te ontwikkelen voor een zeldzame vorm van kinderepilepsie. Een volgende stap is het bouwen van een goede infrastructuur voor N=1-trials voor zeldzame aandoeningen. Daarin borg je de samenwerking die nodig is; met apothekers, statistici, klinisch-informatici en natuurlijk de patiënten zelf.’
Hoe zit het nu met de vergoeding?
‘De toepassing die we voor mexiletine – oorspronkelijk een middel tegen hartritmestoornissen – onderbouwd hebben, is meteen gekaapt door een farmaceut. Die vroeg er prompt een veelvoud voor. Zorginstituut Nederland heeft Amsterdam UMC toen toegestaan het middel zelf te produceren. De dure versie van de farmaceut is in Nederland ook niet toegelaten. Zo heeft onze studie ook bijgedragen aan het vraagstuk van exorbitante geneesmiddelenprijzen.’
Wordt de N=1-methode inmiddels breder geaccepteerd?
‘Onze publicatie in JAMA wordt veel gelezen. En in de actie van het Zorginstituut zie je ook terug dat de methode kennelijk overtuigend kan zijn in vergoedingsbeslissingen. Onze studie is immers als level-1-bewijs gewaardeerd. Wel is er nog discussie over het omslagpunt. Wij hebben 30 trials gecombineerd, maar wat nu als je maar twee of drie patiënten hebt? Vervolgonderzoek – bijvoorbeeld in de vorig jaar gestarte HTA-ronde van ZonMw – zou zich kunnen richten op de vraag hoe krachtig de Bayesiaanse methode ook bij heel kleine groepen is.’
Wat is voor jou een belangrijke les?
‘Als dokter én onderzoeker heb ik geleerd dat juist deze ‘dubbele rol’ waardevol is voor je patiënten. Als onderzoeker werk je aan een betere onderbouwing, waarmee je als dokter meteen wat kunt in de behandeling. De intensieve samenwerking met elke patiënt versterkt ook de arts-patiëntrelatie. N=1-trials maken het mogelijk om je klinische aanpak heel direct wetenschappelijk te onderbouwen. Zo komen zorg en onderzoek veel dichter bij elkaar.’
